2014年世界卫生组织数据显示全球有1.3亿～1.5亿慢性HCV感染者，约15％～30％会在20年内进展为肝硬化。抗病毒治疗获得持续病毒学应答(sustained virological response，SVR)的HCV相关肝硬化患者的肝病相关病死率明显低于未获得SVR的患者[1]，因此各指南均建议对所有HCV相关肝硬化患者进行抗病毒治疗[2-3]。聚乙二醇干扰素(PEG—IFN)α联合利巴韦林(ribavirin，RBV)(P/R)是慢性丙型肝炎(CHC)的标准治疗方案。然而，对HCV相关肝硬化而言，P/R的SVR率低且安全性较差。随着直接抗病毒药物(direct-acting anti-viral agent，DAA)上市，DAA+P/R方案和无干扰素(IFN)方案在HCV相关肝硬化的治疗中显示出明显优势，不仅提高了SVR率，而且不良反应发生率也明显降低。本文总结了HCV相关肝硬化的抗病毒治疗现状。
　　
　　1 P/R方案
　　
　　DAA上市前，P/R是CHC的标准治疗方案。但WR治疗HCV相关肝硬化的SVR率仅有43％～44％[4-5]，且疗效受HCV基因型影响较大：Bruno等[6]研究显示P/R治疗基因1型或4型HCV相关肝硬化(Ishak评分6分)患者的SVR率为33％，基因2型或3型HCV相关肝硬化患者的SVR率为57％；Bota等[7]Meta分析显示P／R治疗基因1型或4型HCV相关肝硬化的SVR率为22％，基因2型或3型HCV相关肝硬化的SVR率为55％。安全性方面，对代偿期HCV相关肝硬化患者，P/R不良反应发生率明显高于无肝硬化患者；对失代偿期肝硬化患者，WR有加剧肝功能恶化的风险，应禁用。综上可知，对HCV相关肝硬化患者而言，P/R的总体疗效有限且受HCV基因型影响较大，安全性随肝硬化程度的加重而降低，当肝功能失代偿时，P/R方案应禁用。因此，HCV相关肝硬化患者迫切需要高效、适合各HCV基因型、安全性良好的新型抗病毒方案。
　　
　　2 DAA分类及已上市的新药
　　
　　DAA包括NS3/4A、NS5B、NS5A蛋白酶抑制剂(protease inhibitors，PIs)3大类。DAA分类及已上市的新药见表1，文中涉及的DAA新药均可查询此表。
　　
　　3 DAA+P／R方案
　　
　　3.1/TVR+P/R ADVANCE研究、ILLUMINATE研究和SPRINT-2研究一致表明：初治基因1型HCV相关肝硬化患者采用BOC/TVR+P/R的SVR率显著高于安慰剂+P/R(52％~63％VS 33％~38％)[8-10]。REALIZE研究和RESPOND-2研究表明：P/R经治基因1型HCV相关肝硬化患者采用BOC/TvR+P/R治疗16周时P/R经治复发亚组、P/R部分应答亚组、P/R无应答亚组的SVR率分别达57％～65％、35％~44％、22％~28％[11-12]。上述Ⅲ期临床试验显示BOC/TVR+P/R仅在贫血、味觉障碍或瘙痒发生率方面高于P/R，总体安全性与P/R相当。然而，在获批后的广泛应用中发现BOC/TVR+P/R的安全性并不像Ⅲ期临床试验显示的那样好，肝硬化患者在BOC/TVR+P/R治疗过程中严重不良反应(严重感染、肝功能失代偿或死亡)发生率在6.2％(血小板>106/mm且白蛋白>35 g/L)和51.4％(血小板>106/mm且白蛋白>35 g/L)之间[13]。HEP3002研究纳入1782例基因1型HCV相关肝硬化患者，TvR+P/R治疗16周时有31％出现中重度贫血、12％因无法耐受不良反应而停药、0.4％死亡[14]。综上可知，BOC/TVR+P/R明显提高了基因1型HCV相关肝硬化患者的SVR率、对P/R部分应答或无应答患者仍有一定疗效，但安全性堪忧。由于安全性方面的考虑，目前国内没有进行BOC/TVR的临床试验，因此BOC/TVR不会进入中国市场。
　　
　　
　　3.2 SMV+P/R QUESTl和QUEST2均表明SMV+P/R治疗初治基因l型HCV相关肝硬化患者的SVR率明显高于安慰剂+P/R(60％VS 34％)[15,16]。PROMISE研究和ASPIRE研究表明WR经治基因1型HCV相关肝硬化患者采用SMV+P/R治疗16周至24周时WR经治复发亚组、P/R部分应答亚组、P/R无应答亚组的SVR率分别达73％～74％、45％~60％、26％~31％[17-18]。QUESTl和QUEST2研究显示SMV+P/R组皮疹(24％VS 11％)及光敏反应(4％vs 1％)发生率高于安慰剂+P/R[15-16]；PROMISE研究显示HCV相关肝硬化亚组与非肝硬化亚组的总体不良反应发生率相当(100％VS 93％)、严重不良反应发生率也没有差异(1％VS l％)[17]。综上可知，SMV+P/R明显提高基因l型HCV相关肝硬化患者的SVR率、对P/R部分应答或无应答患者仍有一定疗效且安全性良好，目前已在美国和欧洲获批用于基因1型或4型HCV相关代偿期肝硬化患者(B1)，不推荐用于失代偿期肝硬化患者[2,3]。然而，有研究发现口服相同剂量的SMV，中重度肝功能不全(Child—Pugh B或C)患者血浆中SMV浓度是肝功能正常患者的2—5倍，SMV在中重度肝功能不全患者中的使用剂量不好把握，再加上SMV在疗效和安全性方面不及SOF、Harvoni(SOF和ledipasvir的合剂)和Viekira Pak(paritaprevir/r、ombitasvir和dasabuvir的合剂)，故而国内没有进行SMV的临床试验，因此SMV不会进入中国市场。
　　
　　
　　3.3 SOF+P/R NEUTRINO研究显示SOF+P/R治疗基因1型或4型HCV相关肝硬化的SVR率可达80％，基因5型或6例的SVR率可达100％；试验中仅1例患者因无法耐受不良反应而停药[19]。Lawitz等[20]研究显示SOF+P/R治疗基因2型或3型HCV相关肝硬化患者的SVR率可达83％。综上可知，SOF+P/R对各基因型HCV相关肝硬化患者均有效且SVR率达80％以上，总体安全性良好，目前已在美国和欧洲获批用于各基因型代偿期HCV相关肝硬化患者[2-3]。SOF目前正在国内进行Ⅲ期临床试验，预计于2018年上市，届时SOF+P/R将成为我国HCV相关代偿期肝硬化患者的一项不错的选择。
　　
　　4 无IFN方案
　　
　　与P/R相比，DAA+P/R明显提高了HCV相关代偿期肝硬化患者的SVR率和安全性，但在失代偿期肝硬化患者中，DAA+P/R的应用仍受到限制。此外，对于P/R无应答的代偿期肝硬化患者，DAA+P/R的SVR率最高仅有31％。因此，临床上迫切需要更加高效、安全的无IFN方案。目前已获批的无IFN方案有5种。
　　
　　4.1 SOF+RBV Ⅲ期临床试验显示SOF+RBV治疗初治基因1型HCV相关肝硬化患者的SVR率仅有38％[21]。POSITRON研究和HSSION研究显示基因2型HCV相关肝硬化患者采用SOF+RBV治疗16周至20周时初治组和既往WR无应答组的SVR率分别可达94％和78％[22-23]。FUSION研究和vALENCE研究显示：基因3型HCV相关肝硬化患者采用SOF+RBV治疗12周时初治组和既往WR无应答组的SVR率分别仅有34％和19％，当疗程由12周延长至24周时初治组和既往P/R无应答组的SVR率分别可达92％和60％[24]。SOF+RBV安全性良好，FUSION研究和POSITRON研究中因药物不良反应停药的患者比例均低于2％[22]。综上可知，SOF+RBV治疗基因l型HCV相关肝硬化患者的SVR率不足40％，显然该方案不适合基因1型患者；SOF+RBV治疗基因2型或3型HCV相关肝硬化患者的SVR率分别达92％～94％(初治组)和60％～78％(既往P/R无应答组)。目前欧洲和美国指南已推荐SOF+RBV用于基因2型或3型HCV相关肝硬化患者，基因2型疗程16周至20周，基因3型疗程24周[2-3]。2018年SOF在国内上市以后，SOF+RBV将成为我国基因2型或3型CHC患者的又一项选择，尤其在既往P/R无应答和失代偿期肝硬化患者中，SOF+RBV将发挥十分重要的作用。
　　
　　4.2 SOF+SMV+RBV C0sMOS研究中87例基因1型HCV相关肝硬化患者经SOF+SMV+RBV治疗12周的SVR率高达93％～96％；12周疗程中无1例患者因药物不良反应停药[25]。目前欧洲和美国指南已推荐SOF+SMV+RBV用于基因1型HCV相关肝硬化患者[2-3]，但由于我国未进行SMV的临床试验，SMV在中国上市无望，因此SOF+SMV+RBV方案对我国HCV相关肝硬化患者无实际应用价值。
　　
　　4.3 SOF+daclatasvir+RBV Lawitz等[26]研究显示SOF+daclatasvir+RBV治疗12周时基因1型初治、基因1型经治、基因2型初治和基因3型初治患者的SVR率分别达98％、98％、92％和89％，总体安全性良好，试验中无严重不良反应发生。由于上述临床试验显示出令人满意的疗效与安全性，目前SOF+Daclatasvir+RBV在欧洲获批并广泛应用于基因1、2、3型HCV相关肝硬化患者[2]。然而，需要注意的是，该方案获批前的Ⅲ期临床试验较少、指南推荐的证据级别不高(B级)，其疗效和安全性均需“real—life”数据进一步证实。Da—elatasvir正在中国进行Ⅲ期临床试验，预计于2017年完成，获批上市时间尚不确定。
　　
　　4.4 SOF+ledipasvir+RBV LONESTAR研究和ION-1研究显示初治基因1型HCV相关肝硬化患者采用SOF+Ledipasvir+RBV治疗12周或24周的SVR率均达94％[27]。ION-2研究显示经治基因1型HCV相关肝硬化患者采用SOF+ledipasvir+RBV治疗12周的SVR率为82％～86％，24周的SVR率达95％～100％[28]。SOF+ledipasvir+RBV总体安全性良好，常见不良反应包括疲劳、头痛、恶心和失眠。综上可知，无论是初治或P/R经治基因1型HCV相关肝硬化患者，SOF+ledipasvir+RBV的SVR率均可达94％以上且总体安全性良好，目前已获欧洲和美国指南推荐用于基因1型HCV相关肝硬化患者[2-3]。SOF(400 mg)和ledipasvir(90 mg)的合剂(商品名Harvoni)已于2014年在美国和欧洲上市，目前Harvoni正在国内进行Ⅲ期临床试验，预计2019年在中国上市。
　　
　　4.5 paritaprevir/r+ombitasvir+dasabuvir+RBV SAPPHIRE-I研究和SAPPHIRE—lI研究显示无论是初治还是P/R经治基因1型HCV相关肝硬化患者，paritaprevir/r+ombitasvir+dasabuvir+RBV的SVR率均高达95％～100％[29-30]。TUR—QUOISE研究纳入160例初治和220例经治基因1型代偿期肝硬化患者，paritaprevir/r+ombitasvir+dasabuvir+RBV治疗12周和24周的SVR率分别达91.8％和95.9％；亚组分析显示将疗程延长至24周可进一步提高基因1a型患者的SVR率，但
　　
　　对基因1b型患者的SVR率无明显提高；常见不良反应是疲劳、头痛和恶心，仅2％的患者因无法耐受不良反应而停药[31]。综上可知，无论是初治或P/R经治基因1型HCV相关肝硬化患者，paritaprevir/r+ombitasvir+dasabuvir+RBV治疗12周(基因la型)或24周(基因lb型)的SVR率均达95％以上且总体安全性良好，目前已获欧洲和美国指南推荐用于基因l型HCV相关肝硬化患者(A1)[2-3]。paritaprevir／r+ombitasvir+dasabuvir的合剂(商品名Viekira Pak)已于2014年12月在美国和欧洲上市，预计2018年